Na análise de vestígios, pequenas quantidades de compostos devem ser analisadas na presença de uma grande quantidade de matriz de interferência. Um cromatograma pode ser melhorado com o uso da técnica de coluna múltipla. Toda a amostra pode ser eluída a partir de uma coluna curta para obter uma separação aproximada e apenas a fração que contiver os picos relevantes poderá ser repassada para uma coluna mais longa a fim de realizar a separação. A primeira coluna é chamada ‘coluna de limpeza’ ou ‘pré-coluna’ e a segunda coluna é chamada ‘coluna analítica’.
Na passagem de uma coluna para outra, um volume relativamente grande de amostra é injetado em uma coluna analítica curta. O componente residual de interesse que se elui em primeiro lugar passa para uma segunda coluna analítica, mais longa, com capacidade para separar o componente residual de qualquer interferência do início da eluição. Esses componentes são mantidos no alto da segunda coluna e a válvula de comutação de colunas é acionada para desviar diretamente da primeira coluna para o detector os componentes eluídos posteriormente. Após a passagem desses compostos pelo detector, o fluxo é novamente desviado através da segunda coluna, e os componentes residuais podem ser analisados.